治療帕金森病有新法 昔日的運(yùn)藥載體，今朝成了“藥”
目前臨床上對(duì)帕金森病最常用的治療方法就是多巴胺的替代法。除了藥物治療外，目前科研人員也在探索一些新療法治療帕金森病，如免疫療法、干細(xì)胞治療等。聚乙二醇修飾的二維納米材料也可作為新型的無藥物制劑，對(duì)帕金森病起到治療作用。
近日，南開大學(xué)藥物化學(xué)生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室薛雪研究員團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中國(guó)科學(xué)院過程工程研究所馬光輝院士、魏煒研究員團(tuán)隊(duì)通過研究，用聚乙二醇（PEG）修飾二維納米材料P-sheet，使其停留在神經(jīng)細(xì)胞表面而不被內(nèi)化，最大程度與神經(jīng)細(xì)胞膜結(jié)合，并通過調(diào)控細(xì)胞膜上的一種名為酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）的磷脂，引起下游級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而從根本上抑制神經(jīng)元喪失，有效緩解帕金森病運(yùn)動(dòng)功能障礙。相關(guān)研究論文近日在線發(fā)表于國(guó)際期刊《今日納米》。
帕金森病傳統(tǒng)療法效果有局限
目前，我國(guó)有約300萬名帕金森病患者，據(jù)世界衛(wèi)生組織專家預(yù)測(cè)，到2030年，我國(guó)帕金森病患者數(shù)量將達(dá)到500萬人。目前可用的治療方法只能改善癥狀，但無法阻止疾病的惡化。
“腦分泌的多巴胺細(xì)胞減少和腦內(nèi)多巴胺濃度降低是帕金森病的發(fā)病機(jī)制。這會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)震顫、步伐異常、動(dòng)作緩慢等運(yùn)動(dòng)癥狀和抑郁、睡眠障礙、嗅覺減退、便秘等非運(yùn)動(dòng)癥狀。”中國(guó)帕金森病一站式診療中心暨中國(guó)帕金森病診療培訓(xùn)基地天津市環(huán)湖醫(yī)院中心負(fù)責(zé)人陳蕾主任介紹。
目前臨床上最常用的治療方法就是多巴胺的替代法，帕金森病患者通過服用左旋多巴制劑，來補(bǔ)充腦內(nèi)多巴胺的不足。“左旋多巴是多巴胺的前體物質(zhì)，被細(xì)胞攝取之后可代謝為多巴胺。”薛雪解釋道。服用左旋多巴制劑后，帕金森病患者的癥狀會(huì)得到明顯改善。
然而補(bǔ)充多巴胺只是治標(biāo)，它不能從根本上阻止神經(jīng)元的損傷，而且隨著帕金森病的進(jìn)程，還可能有引起患者出現(xiàn)“開關(guān)現(xiàn)象”和“劑末現(xiàn)象”等的副作用。
陳蕾解釋，“開”表現(xiàn)為盡管未加用任何相關(guān)治療，患者卻突然活動(dòng)正常，肢體僵硬消失，可以活動(dòng)自如；“關(guān)”則主要表現(xiàn)為帕金森病患者會(huì)突然出現(xiàn)肢體僵直，比如走路時(shí)突然邁不開步子，舉步維艱。出現(xiàn)“開關(guān)現(xiàn)象”，帕金森病患者就會(huì)在“開”與“關(guān)”之間來回轉(zhuǎn)換，苦不堪言。
而“劑末現(xiàn)象”也是帕金森病常見的并發(fā)癥，藥物有效時(shí)間會(huì)逐漸縮短，甚至服藥后藥效只能維持1—2小時(shí)。“它的發(fā)生與左旋多巴制劑使用的劑量和使用時(shí)間有關(guān)系，隨著藥物使用的劑量的增大和時(shí)間的增長(zhǎng)，就會(huì)逐漸出現(xiàn)這種并發(fā)癥。”陳蕾說。
除了藥物治療外，目前科研人員也在探索一些新療法治療帕金森病。
“目前比較受關(guān)注的是免疫療法。”薛雪解釋，當(dāng)畸形的α-突觸核蛋白聚集，就會(huì)破壞腦細(xì)胞的內(nèi)部運(yùn)作，導(dǎo)致帕金森病等由大腦損傷引發(fā)的認(rèn)知障礙。科研人員通過針對(duì)α-突觸核蛋白制備疫苗或單克隆抗體對(duì)該病進(jìn)行靶向治療。“但目前免疫療法成本較高，而且脫靶率很高，因此并沒有達(dá)到對(duì)帕金森病很好的治療效果。”文章第一作者、薛雪研究團(tuán)隊(duì)的黃麗文博士介紹。
此外，還有科研人員嘗試用干細(xì)胞治療帕金森病。日本京都大學(xué)的研究小組于今年7月30日宣布了世界上首例利用干細(xì)胞治療帕金森病的人體試驗(yàn)。研究人員計(jì)劃將500萬個(gè)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPS）注射到患有帕金森病的病人大腦中，來自健康捐贈(zèng)者的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞將發(fā)展成能夠產(chǎn)生多巴胺的腦細(xì)胞。但是這種療法會(huì)出現(xiàn)免疫排斥反應(yīng)，存在形成畸胎瘤的風(fēng)險(xiǎn)，干細(xì)胞的獲取也存在倫理爭(zhēng)議。
納米材料為治療帕金森病提供新策略
在傳統(tǒng)的納米藥物中，納米材料多作為載體的角色出現(xiàn)，這種納米藥物包裝過程比較繁瑣，不利于實(shí)現(xiàn)量產(chǎn)。然而納米材料不僅是遞送藥物和基因的良好載體，一些納米材料還表現(xiàn)出神經(jīng)保護(hù)作用。
“我們想通過一種比較簡(jiǎn)單方式，即把納米材料本身作為藥物，然后通過一定的機(jī)制作用于細(xì)胞，從而產(chǎn)生治療作用。”薛雪說。
目前已知，二維納米材料與生物膜相互作用后可形成影響生物膜功能的結(jié)構(gòu)，驅(qū)動(dòng)膜磷脂發(fā)生一系列的變化。在帕金森病中，細(xì)胞的脂質(zhì)代謝是紊亂的。因此，聯(lián)合團(tuán)隊(duì)希望通過特異性改變膜磷脂代謝，起到緩解帕金森病的作用。
而且二維納米材料是薄片狀物質(zhì)，可以直接與細(xì)胞膜進(jìn)行相互作用，進(jìn)而減少用藥過程中，細(xì)胞的代謝、傳遞和釋放所致的療效損失。
聯(lián)合團(tuán)隊(duì)成功探索了P-sheet與神經(jīng)細(xì)胞膜的強(qiáng)相互作用，并通過實(shí)驗(yàn)，證明了P-sheet可有效緩解帕金森病小鼠的運(yùn)動(dòng)功能障礙。此后，進(jìn)行的病理學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，P-sheet對(duì)中腦黑質(zhì)區(qū)域的多巴胺能神經(jīng)元起到了保護(hù)作用。
這一治療作用被進(jìn)一步證明是P-sheet與PIP2相互作用后產(chǎn)生特異性富集而引起的。黃麗文介紹，P-sheet通過穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞膜磷脂PIP2的代謝，抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和神經(jīng)元凋亡，最終在體內(nèi)、體外減輕帕金森病的行為和病理癥狀。
在有效性和安全性方面，聯(lián)合團(tuán)隊(duì)將這一策略擴(kuò)展到美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的臨床上可降解的二維材料P-PLLA-sheet，把這種二維材料也制成片狀，同時(shí)進(jìn)行了相同的聚乙二醇修飾，最終證明這種二維納米材料也可以產(chǎn)生同樣的療效。
黃麗文表示，這項(xiàng)研究證明，聚乙二醇修飾的二維納米材料可作為一系列新型的無藥物制劑，對(duì)中腦黑質(zhì)區(qū)域的多巴胺能神經(jīng)元起到非侵入性的治療作用。這項(xiàng)研究還詳細(xì)揭示了P-sheet可選擇性調(diào)節(jié)神經(jīng)退行性疾病相關(guān)膜脂質(zhì)失調(diào)的機(jī)制。這為一系列二維納米材料在與磷脂代謝相關(guān)疾病中的應(yīng)用提供了一種有效的治療策略。
未來治療帕金森病還得邁過這些“坎”
雖然針對(duì)帕金森病的治療取得了很多進(jìn)展，但還存在一些難題影響疾病的治療效果。
首先，對(duì)于腦部疾病的治療，血腦屏障都是一道繞不過的“坎”。“血腦屏障的存在，阻止了絕大部分小分子和大分子的轉(zhuǎn)移，目前已有藥物的血腦屏障穿過率也不足5%，嚴(yán)重限制了神經(jīng)中樞系統(tǒng)疾病的治療。”薛雪說。
要想解決這個(gè)問題，一方面需要增強(qiáng)藥物的靶向性，使藥物可以特異性地作用于腦細(xì)胞。另一方面可以從增加血腦屏障的通過率入手。
“在提高特異性和增加血腦屏障通過率這兩方面納米材料都具有廣闊前景。”薛雪舉例，在我們的研究中，就可以通過在聚乙二醇鏈上連接上一些可以靶向腦部的分子伴侶或者配體，同時(shí)通過調(diào)節(jié)納米材料的大小和表面修飾來增加血腦屏障的通過率。
其次，帕金森病患者的個(gè)體癥狀差異大、變化多，其診療尤為復(fù)雜。
“一項(xiàng)研究表明，在上海這樣的一線城市，帕金森病患者由起病至確診所需時(shí)程的中位時(shí)間為10個(gè)月，在此過程中誤診率達(dá)23.53%。”陳蕾說，帕金森病一旦發(fā)生，疾病會(huì)隨著時(shí)間推移而逐漸加重，且帕金森病在早期的疾病進(jìn)展會(huì)快于后期。
薛雪表示，目前缺乏對(duì)帕金森病早期精準(zhǔn)診斷的有效手段，這需要先了解帕金森病在早期產(chǎn)生的病理變化，并且把這些變化篩選出來，有針對(duì)性地研發(fā)早期檢測(cè)探針。納米材料可以成為檢測(cè)探針的有力“候選者”，未來帕金森病或可以實(shí)現(xiàn)早期診療一體化。
(責(zé)編：?jiǎn)虡I(yè)瓊、楊迪)
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